dijous, 15 de desembre de 2011

MITOSI i APOSTOSI


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BIOLOGÍA Y SABIDURÍAImprimirE-mail
Mitosis y Apoptosis
Por Ana Paula Costa Pereira   
Una cuestión de vida o muerte
ImageDesde el principio de los Tiempos, desde que el hombre es Hombre, desde que el Sol nace cada mañana y se despide cada vez que la Luna surge en el inmenso Cosmos, los hombres filósofos, (y los filósofos hombres) se preguntan acerca del sentido de la Vida y de la Muerte. Según la Tradición Esotérica “la Muerte es solo una de las fases o una de los sentidos del movimiento de la Vida. La Vida es más amplia que la Muerte, y por eso esta no existe fuera de la Vida, no puede negarla ni hacerla cesar, tan solo alterar las condiciones y las formas por las cuales se expresa. Incluso en esa alteración la Muerte es un instrumento de Vida” 1. Y conforme los filósofos buscan el sentido de la Vida, varios científicos están cada vez más interesados en descifrar los misterios de la muerte… celular programada.
La apoptosis, a veces denominada como muerte celular programada, es el proceso por el cual las células (los componentes más elementales de nuestros cuerpos) mueren, sin afectar nocivamente a las células vecinas. La apoptosis es necesaria para el buen funcionamiento de todos los seres vivos, durante el desarrollo embrionario, y en la defensa contra determinadas enfermedades. Las consecuencias de una excesiva (o insuficiente) apoptosis celular son generalmente desastrosas para el organismo afectado. Por eso los mecanismos que regulan el proceso constituyen uno de los temas más fascinantes para el debate actual de los científicos. Así, el objetivo de este a  articulo es intentar dilucidar de una forma lo más simple posible –sacrificando a veces el rigor científico- lo que es la apoptosis, cuál es su importancia, cuáles las consecuencias del “descarrilamiento” de los procesos que la regulan, y cómo  (y para que) la apoptosis podrá ser manipulada, por ejemplo a nivel farmacológico.
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¿Apop-qué?
ImageA pesar de que la vida y la muerte parecen fenómenos totalmente opuestos, desde el punto de vista bioquímico son indisociables. De hecho, el número total de células que constituyen cada individuo permanece constante debido a un preciso equilibrio entre la generación de células nuevas –por un proceso llamado “mitosis”- y la muerte de células viejas o nocivas para el organismo, a través del proceso conocido como apoptosis.
En la Grecia antigua “apoptosis” era la palabra utilizada para describir la caída de las hojas de los árboles. Esta palabra fue utilizada por primera vez en los medios científicos contemporáneos en 1972, por Kerr, Wyllie y Currie 2, para describir una forma de muerte celular distinta de la “necrosis” (Fig. 1). No obstante parece que el termino “apoptosis” ya era usado, en un contexto medico y filosófico, en la Grecia y Roma antiguas . Por ejemplo, fue utilizado por Hipócrates (460 - 370 A.C.), padre de la Medicina Occidental, para describir la erosión ósea debida a la muerte del tejido celular, y más tarde por Galeno (129 – 201 d. C.), médico del emperador Marco Aurelio, que curiosamente también usó el termino en un contexto político-social, para describir la caída, ruina, declinar y decadencia…
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Fig. 1: “Las muchas caras de la muerte de las células”. En esta imagen podemos observar 7 células de cáncer de próstata en las cuales fue activada la apoptosis. Las células apoptóticas (A) pueden distinguirse fácilmente de las células normales (C), debido a diferencias morfológicas. Las células apoptóticas “encogen” las membranas, asumen formas altamente irregulares y el ADN dentro del núcleo (n) queda condensado (manchas negras). A veces las células sufren una muerte “más violenta”, llamada necrosis (N), y pura y simplemente explotan.
En tanto que durante la necrosis las células se hinchan”, y terminan por reventar, esparciendo sus constituyentes por las “pobres” células vecinas (causando normalmente inflamación y por tanto daños graves), las células que mueren por apoptosis “encogen” (debido a la perdida de agua), la membrana que las rodea sufre alteraciones dramáticas, el ADN (el ordenador que rige todas las funciones vitales de los organismos vivos) se condensa, y las células acaban por fragmentarse en “cuerpos apoptóticos” (Fig. 1). Por supuesto a esta altura el ADN ya se ha destruido en pequeños fragmentos, todos los órganos (por ejemplo las mitocondrias –centrales energéticas de las células-) que forman parte de las células han dejado de funcionar y las células están definitivamente muertas. Si estos cuerpos apoptóticos no son rápidamente removidos, también este tipo de muerte celular causaría inflamación y posible destrucción de los tejidos adyacentes, aunque en la Naturaleza todo se encuentra muy bien pensado y planeado, hasta el más ínfimo detalle… Las células apoptóticas muestran en la superficie de sus membranas unas “banderolas” en las cuales puede ser leído: “por favor, devórenme”. Y así, cuales soldados bien disciplinados, acuden los macrófagos (unas células glotonas que forman parte del “regimiento del sistema inmunológico”) para encargarse de hacer desaparecer los cuerpos apoptóticos. En verdad, la apoptosis es un proceso de muerte que puede ser visto como un suicidio altruista, por razones que se vuelven evidentes en los párrafos que vienen a continuación.
¿Cuándo y para qué “tanta” apoptosis?
ImageA pesar de que Kerr, Wyllie y Currie publicaron sus observaciones acerca de la muerte de las células por un proceso distinto a la necrosis en 1972 3, solo fue a finales de los años 80 cuando la mayoría de los científicos empezó a aceptar que se trataba de un fenómeno generalizado y de la mayor importancia. En verdad hoy sabemos que la vida solo es posible en tanto que los mecanismos que regulan la apoptosis permanecen intactos. Parece difícil aceptarlo, pero para la buena manutención de nuestros cuerpos, diez mil millones (sí, 10.000.000.000) de células mueren cada día para contrapesar las células nuevas que son generadas diariamente a través de las divisiones celulares (es decir, a través de la mitosis).
Si tenemos en cuenta que el ADN de cada célula esta compuesto por tres mil millones de bases, y que durante la mitosis el ADN tiene que ser copiado para poder ser distribuido igualmente a las dos células-hijas, no es sorprendente que a veces haya errores en la duplicación. Con todo, cualquier alteración en el ADN de una célula origina mutaciones que pueden tener resultados desastrosos, como por ejemplo dar origen a un cáncer. Así, después de la división celular, las células-hijas son examinadas, y si son detectados errores en el ADN, reparados. En el caso de que los errores sean demasiado graves para ser arreglados por las proteínas que actúan como mecánicos del ADN, la apoptosis es activada y las células mueren, siendo rápidamente eliminadas antes de que causen daño al organismo.
ImageDurante el desarrollo embrionario, la apoptosis ayuda a moldear el cuerpo y los órganos que lo constituyen, y a dar forma a los dedos (a través de la apoptosis en las que las membranas interdigitales presentes en el embrión son destruidas). Durante el periodo de gestación, tanto el sistema nervioso como el sistema inmunológico se desarrollan a través de la producción excesiva de células, ya que en el primer caso algunas son incapaces de formar ligazones sinápticas (las vías de comunicación entre las neuronas o células nerviosas) funcionales, y en el segundo caso son incapaces de reconocer a los invasores nocivos. Estas células son por ello destruidas por apoptosis.
El sistema inmunológico tiene una perfección notable. Gracias a él sobrevivimos a las infecciones más triviales, que de otra manera nos matarían de inmediato. De hecho, alrededor de la novena semana de gestación del embrión, media docena de células, precursoras del sistema inmunológico comienzan a diferenciarse, es decir, comienzan a especializarse para desempeñar funciones específicas en la defensa del organismo contra posibles invasiones. Incluso durante el desarrollo del embrión, el sistema inmunológico ya se encuentra en alerta permanente. Cuando se produce una infección, las células de ese sistema actúan en equipo para destruir al invasor. La apoptosis no es solo importante como parte de la respuesta inmunologica contra los agentes causantes de una infección, sino que es crucial en la destrucción de las células del sistema inmunológico cuya función ya no es necesaria. Las células inmunitarias no solo tienen que ser capaces de aprender a poner en marcha una respuesta rápida contra un número infinito de sustancias, sino que deben ser capaces de aprender a tolerar cada tejido, célula o proteína del organismo del cual forman parte. Desafortunadamente a veces el sistema inmunológico es excesivamente celoso, y acaba produciendo células que reaccionan contra el propio organismo. Si estas células no son eliminadas de inmediato, a través de la apoptosis, el resultado de ese excesivo celo son las enfermedades autoinmunitarias, tales como la esclerosis múltiple, el lupus eritomatoso, a la arteriosclerosis y la artritis reumática, entre otras.
Apoptosis –destrucción regulada de una célula-. Un proceso complicado
ImageSi la apoptosis es parte del desarrollo embrionario, y por tanto de nuestro reloj biológico, si está relacionada en la regulación y manutención de los diversos sistemas que componen nuestros cuerpos (en particular el sistema que nos defiende de los órganos causantes de las enfermedades), y si desempeña un papel principal en el mantenimiento diario de esos mismos cuerpos, entonces tiene necesariamente que un proceso altamente regulado.
Tal como explicamos en un articulo publicado en el número 1 de esta revista “Biosofia” 4, todas las funciones vitales de los organismos vivos, son desempeñadas por las proteínas, las cuales a su vez son dirigidas por el ADN. Por ello no es de extrañar que el ADN contenga la información necesaria para la ejecución de la apoptosis en variadísimas situaciones –de ahí que se la conozca como “muerte celularprogramada”-. También se dan casos en que la apoptosis ocurre en situaciones patológicas, no teniendo nada que ver con la programación genética. Por ejemplo, el virus causante del SIDA, al infectar un tipo particular de células que forman parte del sistema inmunológico, activa el programa de apoptosis, e induce a esas células a suicidarse. Por eso los enfermos de SIDA son incapaces de defenderse en forma eficaz de los organismos patógenos, que en un individuo con un sistema inmunológico competente no serían fatales.
ImageTanto en los casos en que la apoptosis forma parte de un programa celular, como en los casos en que es inducida por agentes exteriores, (como los virus, drogas de quimioterapia o radiación ultravioleta), se activan un grupo de proteínas llamadas “caspases”. Ellas son responsables de la mayoría de las alteraciones morfológicas características de la apoptosis, y que ya fueran explicadas anteriormente. Hay por lo menos una docena diferente de estas proteínas, y se encuentran conservadas a lo largo de la evolución, en todos los organismos vivos, desde las hidras, los gusanos e insectos, hasta el ser humano, lo que refleja su importancia. Las caspases actúan como “tijeras”, cortando y actuando así sobre otras proteínas, en una cascada de acontecimientos que precipitan la muerte de la célula. Igual que las caspases desempeñan un papel crucial como “asesinas” de las células, otra familia de proteínas, llamada Bcl-2 (descrita en el siguiente párrafo) está asociada principalmente a la inhibición de la apoptosis. La figura 2 fue incluida en este artículo solo para dar una idea de la complejidad de los mecanismos de señalización envueltos en la muerte (y en definitiva en la vida) de una célula. Lo más frustrante es que esta figura constituye solo un modelo y una representación de aquello que sabemos acerca de la muerte (apoptosis) de las células, ¡y está casi definitivamente equivocado! Está equivocado, primero porque representa una visión lineal (en nuestras células una proteína no activa solo otra proteína más, sino varias, a fin de que las diferentes vías de señalización se comuniquen unas con otras); y en segundo lugar porque nuestro conocimiento actual de la apoptosis probablemente solo representa la “punta del Iceberg”.
Lo que convierte el proceso en algo más complicado es que una serie de proteínas que son activadas durante la apoptosis (muerte), son también activadas durante la mitosis (nacimiento) de las células. Por tanto, uno de los mayores desafíos en el área de la apoptosis es comprender cómo proteínas que están envueltas en complicadas telarañas de vías de señalización de la muerte celular programada, pueden también desempeñar cruciales papeles en la regulación de la proliferación y diferenciación celulares.

Manipulación de la apoptosis ¿una cura para todos los males?

ImageUn análisis del origen de las enfermedades que afligen a la humanidad, revela en la gran mayoría de los casos que algo falló en la regulación de la apoptosis, siendo responsable de la dolencia en sí, o al menos de su progresión. Lo que convierte el campo de investigación en el área de la apoptosis en muy interesante es el potencial terapéutico que nos ofrece. Por ejemplo, en una variedad de cánceres hay un número excesivo de células, porque debido a un defecto en las vías de señalización de la apoptosis, las células no mueren, y acaban acumulándose. En este caso se podría intentar inducir la muerte de las células usando “moléculas asesinas”, tales como el receptores “Fas”, o el receptor “TRAIL”, o incluso inhibiendo moléculas que bloquean la apoptosis, como es caso de la Bcl-2. En las situaciones en que hay apoptosis en exceso, como ocurre en el SIDA, en las enfermedades autoinmunitarias, o en las dolencias neurodegenerativas, se puede intentar manipular la apoptosis bloqueando la acción, por ejemplo, de las caspases.
 A pesar de que las proteínas de la familia Bcl-2 han sido ampliamente estudiadas, y que entendemos en parte su modo de actuación, el mecanismo preciso que las regula está aun por elucidar. Bcl-2 es una proteína que fue inicialmente descubierta en linfomas de las células B del sistema inmunitario. La expresión excesiva de esta proteína, debido a una mutación del ADN, supone un atraso en la apoptosis que usualmente regula la vida y la muerte de estas células, dando origen al linfoma folicular. Este fenómeno fue también observado en otros tipos de cáncer, como el de próstata. Esto  significa que al menos en algunos casos los tumores no son debidos solo a la proliferación celular excesiva, sino también a la “insuficiente” muerte de las células. La familia Bcl-2 está constituida por miembros que inhiben (Bcl-2, Bcl-xL) o activan (Bid, Bax, Bak, Bcl-xS) la apoptosis. Estas proteínas se encuentran asociadas de dos en dos, y dependiendo de las combinaciones y sus respectivas proporciones, pueden bloquear o activar la apoptosis (Fig. 3). Así, en lo que respecta a posibles terapias relacionadas con la Bcl-2, se desarrollarán moléculas capaces de inhibir la expresión de la Bcl-2, así como otras moléculas que, a pesar de no inhibirla, alteran los “pares” formados entre los miembros de esta familia, de modo que la balanza caiga hacia el lado de la muerte celular (es decir, alteran el equilibrio o favor de la apoptosis).
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Fig. 2 Y así muere una célula… En las células de los mamíferos existen dos vías de señalización principales, cuya activación concluye en apoptosis. La “vía extrínseca” es activada a través de los “receptores asesinos” (Fas o TRAIL-R), moléculas que se sitúan en la membrana celular, y trasmiten en base a esa situación señales del exterior de la célula hacia su interior. Cuando los “ligandos asesinos” (Fash, TRAIL) se unen a sus respectivos receptores, se forma un complejo entre los receptores, el adaptador FADD y la pro-caspase (. Tal complejo provoca la activación de la caspase 8, activación que puede ser impedida por c-FLIP. Después de activada, la caspase 8 activa otras caspases, concretamente la 1 y la 3. La activación de la caspase 3 se provoca la degradación de proteínas importantes para el buen funcionamiento de la célula, que por ello termina muriendo. La función pro-apoptótica de la caspase 3 puede ser ampliada a través de la “vía intrínseca”. Esta vía es utilizada en la mayoría de los casos en que la apoptosis no se produce a consecuencia de los “receptores asesinos”. El punto de convergencia de las vías utilizadas por estas variadas señales es la mitocondria, frecuentemente a través de la activación de miembros pro-apoptóticos de la familia  Bcl-2, tales como Bax, Bad, Bak, Bid o Bik. Estas proteínas interaccionan con los miembros anti–apoptóticos (Bcl-2 y BCL-xL ), y en el caso de que la balanza caiga de su lado, inducen la liberación de citocromo c de la mitocondria, que juntamente con Apaf-1, una molécula tambien pro-apoptótica, activan la caspase 9, y consecuentemente, la caspase 3. Las caspase 3 es por tanto el punto de convergencia entre las dos vías de señalización. Después de su actuación, son activadas una variedad enorme de subprogramas, cuyo resultado es el desmantelamiento  y destrucción de la célula. La caspase 3 puede ser inhibida por una serie de moléculas que no constan en este diagrama (por ejemplo las IAPs). La intercomunicación entre las dos vías es fortalecida por Bid (un miembro de la familia de Bcl-2). Conviene señalar que en la mayoría de los casos estas dos vías de señalización no se comunican una con otra. Sabemos ahora que existen otras vías de comunicación, con funciones idénticas a las aquí referidas, aunque su identidad nos es aun desconocida.
 Las señales que inducen la muerte de células por apoptosis son transmitidas a las células, a través de dos vías de señalización principales: la “vía intrínseca”, descrita en el párrafo anterior, regulada por los diversos miembros de la familia Bcl-2, y que pasa por la mitocondria (ya que es ahí donde la Bcl-2 actúa); y la vía “extrínseca” que es activada por los “receptores asesinos” (por ejemplo Fas, TRAIL-R), moléculas que se sitúan en la membrana que rodea la célula, y por ello transmiten señales del exterior al interior (Fig. 2). Estos receptores desempeñan funciones importantísimas en la manutención y funcionamiento del sistema inmunológico, y posiblemente en la eliminación de células cancerígenas. Por ello no es de extrañar que estas vías de señalización estén sujetas a mecanismos de control bastante rigurosos. Por ejemplo, existen “receptores falsos”, que no se encuentran “presos” en las membranas, a los cuales se pueden conectar los “ligandos”, quedando así imposibilitados para la activación de los receptores verdaderos. Los ligandos son moléculas que al conectarse a los receptores que están localizados en las membranas, trasmiten señales al interior de las células.
 Curiosamente, en tanto que las células normales son resistentes a la muerte inducida por las TRAIL, el 80% de las líneas de células del cáncer mantenidas en los laboratorios son, al menos moderadamente susceptibles. Como la mayoría de las drogas de quimioterapia inducen a las células a suicidarse por la vía  intrínseca, la manipulación de las TRAIL será particularmente importante en aquellos canceres que se vuelven resistentes a la quimioterapia.
 Con respecto a ciertos carcinomas, cuyas células pierden la capacidad de morir cuando sus receptores Fas con activados, la inhibición de FLIP (un inhibidor natural de este receptor) podrá ser extraordinariamente eficaz en su destrucción. En el caso de los Fas, es muy probable que existan más moléculas inhibidoras que aun no han sido aisladas e identificadas por los científicos, lo que propiciará formas de intervención adicionales.
 En las situaciones en que existe demasiada apoptosis, las caspases son los blancos de intervención más obvios. De hecho la inhibición de las caspases está siendo probada en el tratamiento de la artritis reumatoide, y parece que podrá ser beneficioso en los trasplantes, ataques cardiacos, derrames cerebrales y la enfermedad de Parkinson.
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Fig. 3: La familia  Bcl-2. Los miembros de esta familia son proteínas que, o bien indica la apoptosis (pro-apoptóticas), como es el caso de Bax, Bad, Bak, Bid, y Mal-1, o bien la inhiben (anti-apoptóticos), tales como Bal-2 y Bal-xL. Estas proteínas se encuentran frecuentemente asociadas en pares, y dependiendo del tipo de pares y de su proporción relativa, la célula sobrevive o muere a consecuencia de un determinado “ataque celular”.
 Así, en tanto que la manipulación de la Bcl-2 y sus respectivos “familiares” es supuestamente importante en las apoptosis que envuelve las mitocondrias, la manipulación de los “receptores asesinos” se deberá probar relevante en la apoptosis que ocurre sin su participación (ver Fig. 2). Si todo esto fuera tan simple, (es decir, la apoptosis resumida en dos vías de señalización), entonces la manipulación de la apoptosis constituiría efectivamente un remedio para todos los males. Y en tanto muchos creen que “es demasiado bonito para ser verdad” (lo que probablemente es incluso verdad), el hecho es que las puertas de la manipulación que la apoptosis nos abre son tantas, tantas que en los próximos años vamos sin duda a ser testigos de (al menos algunos) tratamientos basados en los conocimientos actuales sobre los mecanismos de regulación de la APOPTOSIS.
Ana Paula Costa Pereira
Licenciada y Doctorada en Bioquímica en la Universidad de Cork (Irlanda)
1  “Siete Llaves”. Centro Lusitano de Unificación Cultural. 1995
2  Degli Esposti, M (1998) Apoptosis, who was first. Cell death.
3  Kerr JFR, Wyllie AH and Currie AR (1972) Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer 26: 239-257
4  Costa Pereira, AP (2000) La era del ADN? Biosofia, nº 1

3 comentaris:

  1. "Las consecuencias de una excesiva (o insuficiente) apoptosis celular son generalmente desastrosas para el organismo afectado."

    con permiso... discrepo la apoptosis es la responsable que podemos ver ya que sin ella no funcionarial el cristalino del ojo...La apoptosis es accionado por las mitchondrias en primer lugar.
    no es una destrucción si no mas bien una " implosión controlada de las células.

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  3. Hola Andreas que tal si expones que es exatamente la APOPTOSIS y asi nos informamos correctamente .

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